Bienvenue dans le monde du stand-up à New York, en 1958 : dans The Marvelous Mrs. Maisel, Rachel Brosnahan interprète une femme au foyer pimpante qui quitte tout pour se consacrer à la comédie, sa passion insoupçonnée.
Miriam Maisel, dite Midge, mène la vie rêvée de toute ménagère des années 50 : elle habite un grand appartement dans l’Upper West Side de Manhattan, quartier chic de New York, partage sa vie avec un homme qui l’aime et avec qui elle a deux beaux enfants. Épouse exemplaire, elle soutient même son mari, homme d’affaire sans prétention, à poursuivre sa passion du stand-up : ainsi, elle l’encourage lors de ses passages aux scènes ouvertes du Gaslight Café, modeste pub de Greenwich Village. Elle n’hésite d’ailleurs pas à lui proposer un retour sur chacune de ses performances. C’est donc avec un certain désenchantement qu’elle découvre qu’un des sketchs les plus réussis de son époux n’est autre que la copie conforme d’un numéro de Bob Newhart, un acteur américain connu pour ses monologues comiques. Mais ce n’est pas le seul coup de théâtre dans la vie parfaite de Midge : son mari la trompe et lui annonce qu’il la quitte pour sa secrétaire. Plus tard dans la nuit qui suit la nouvelle, saisie par un élan de colère et aidée par quelques verres d’alcool, la jeune femme se rend au Gaslight Café : elle y improvise un sketch sur la situation fâcheuse dans laquelle elle se trouve depuis peu. Le public est captivé. Midge se découvre alors une vocation pour le stand-up qui va bouleverser sa vie bien rangée. Susie Myerson, employée du café, devient son agente et sa manageuse : le talent de la comédienne en devenir ne fait aucun doute pour elle. La carrière d’humoriste de Midge est lancée. Une carrière semée d’embûches, comme on s’en doute : s’il lui faudra lutter contre les réticences de sa famille, c’est avant tout le monde très masculin du stand-up qui lui mettra des bâtons dans les roues. Mais c’est sans compter sur la détermination sans faille de Midge, femme battante en route vers l’indépendance.